这个病叫ATTR，做基因治疗的特别熟，药做得特别卷。

这个病主要是Ttr（转甲状腺素蛋白）基因突变，形成的TTR蛋白四聚体就扭曲缠绕，产生结构混乱、不好降解的斑块。TTR沉积在神经，就形成ATTR多发性神经病变；TTR沉积在心脏，就形成ATTR心肌炎。

这个全球病人估计是5万人。国内只检测出250人，实际应该不止这么点。

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下面讲讲治疗：

ATTR这个病在基因治疗这块，真的特别卷，5万人的市场，做了三个药。原理很简单，突变的TTR是个毒蛋白，那就把这个蛋白对应的基因敲低或敲除呗。

敲低Ttr用siRNA，光siRNA药物就有两个上市了。

一个是Alnylam的一代药Patisiran，用纳米脂质体包括siRNA，进到肝脏里把突变的Ttr基因敲除掉。Patisiran的三期临床数据是很凶的，可以敲低70%-80%的蛋白[1]。

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而Alnylam自己卷自己，又推出了二代药Vutrisiran。直接在siRNA上加了GalNAc修饰，不用纳米脂质体包裹，就能直接进肝。三期临床也是自己卷自己，二代药Vutrisiran和自己的一代药Patisiran头对头比，二代药可以敲低80%的蛋白^[2]。

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你以为这就完事了？

Alnylam卷完，Intellia卷。

NTLA-2001就此出世了。为了一劳永逸地敲除突变的Ttr基因，Intellia用LNP递送spCas9的mRNA到肝细胞，直接把这个基因切掉。目前这个基因编辑药物NTLA-2001正在临床1期，效果极好，可以把血液里的TTR蛋白降低90%^[3]。

这么好的药，忍不住看看中国市场。

全中国确诊病人250人，卷了三个药，平摊下研发费用，每个病人都是天价。

估计进中国，也是用不起的。

参考

1. ^https://seekingalpha.com/article/4120355-alnylam-pharmaceuticals-alny-updates-on-apollo-phase-3-study-of-patisiran-slideshow
2. ^Adams D, Tournev IL, Taylor MS, Coelho T, Planté-Bordeneuve V, Berk JL, González-Duarte A, Gillmore JD, Low SC, Sekijima Y, Obici L, Chen C, Badri P, Arum SM, Vest J, Polydefkis M; HELIOS-A Collaborators. Efficacy and safety of vutrisiran for patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: a randomized clinical trial. Amyloid. 2022 Jul 23:1-9.
3. ^Gillmore JD, Gane E, Taubel J, Kao J, Fontana M, Maitland ML, Seitzer J, O'Connell D, Walsh KR, Wood K, Phillips J, Xu Y, Amaral A, Boyd AP, Cehelsky JE, McKee MD, Schiermeier A, Harari O, Murphy A, Kyratsous CA, Zambrowicz B, Soltys R, Gutstein DE, Leonard J, Sepp-Lorenzino L, Lebwohl D. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):493-502.

看到这个标题，全国仅50多例，就算是没有任何医学背景，也可以知道，这个病发病率很低。从医生的角度来说，这就是个罕见病。记性好的朋友，可能会记得，去年《令人心动的offer》节目中也有对这一疾病的关注。

那么，野生型淀粉人到底是什么？

其实，野生型是对基因的一种说法，或者说是淀粉人中的一种类型，而淀粉人是就是这种确切的病因。说白了，就是像淀粉一样的东西在全身各处沉积，如果累及心脏，就会出现心肌肥厚，心肌淀粉样改变乃至心力衰竭。而如果累及心脏外的其他脏器，就会出现不同脏器特异性的一些表型。如果累及到神经系统，可以出现周围神经病变，手麻、脚麻；如果累及到肾脏，表现为蛋白尿、肾脏衰竭；累及到骨骼，可表现为腕管综合征，类似于“鼠标手”等等。

此淀粉真的是淀粉吗？

说回来，说是淀粉，其实不是真淀粉。人体中有一种叫甲状腺转运球蛋白的物质，这种物质主要由肝脏代谢，当肝脏功能出现问题不能代谢时，这种球蛋白就会呈淀粉状沉积在人体各个器官，像上文所说的。由于这种蛋白遇碘时，它可被染成棕褐色，再加硫酸后呈蓝色，与化学反应中淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样变性。这也就是为什么这类病人被称为“淀粉人”的原因了。

这种病会有哪些危害？

事实上，有两种类型的淀粉样蛋白通常会浸润心脏：免疫球蛋白轻链 (AL) 淀粉样变性和转甲状腺素蛋白 (ATTR) 淀粉样变性。但是无论淀粉样蛋白产生的潜在发病机制如何，心脏受累是全身性淀粉样变性发病率和死亡率的主要原因。也就是说，心脏是淀粉样变性危害最重要的器官。

值得一提的是，题中的野生型淀粉人，是一种非遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性病，因为其发病年龄较晚（通常在 70 岁以后）。这种病具有很强的男性优势，男性与女性的表达比例在 25-50:1 之间。随着人口老龄化和诊断工具的不断涌现，患病率也在增加，亟需引起公众重视。

心脏淀粉样变性是一种以细胞外淀粉样蛋白浸润整个心脏为特征的心肌病。整个发病中的淀粉样蛋白浸润过程导致双心室壁增厚，伴有心室重塑和心输出量的降低。随后心房压力升高进而出现心房扩张。此外，心肌内血管经常被淀粉样蛋白浸润，导致心肌灌注减少，也降低心脏的收缩能力。此外，心脏传导系统也经常被破坏，例如房性心律失常（颤动、扑动或房性心动过速）和房室传导延迟很常见。室性心律失常也可能发生，而持续性室性心动过速很少被发现。

总而言之，这种病的危害非常之大，笔者写这些也希望使大家有些粗浅的理解，帮助自己和身边的人早发现，早治疗，获得最好的预后。

Martinez-Naharro A, Hawkins PN, Fontana M. Cardiac amyloidosis. Clin Med (Lond). 2018 Apr 1;18(Suppl 2):s30-s35. doi: 10.7861/clinmedicine.18-2-s30. PMID: 29700090; PMCID: PMC6334035.

Sipe JD. Benson MD. Buxbaum JN, et al. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis. Amyloid. 2014;21:221–4.

Falk RH. Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses. Circulation. 2005;112:2047–60.

在534 名英国患者中，42% 的 ATTRwt-CM 患者在首次出现心脏症状后> 4 年才得到诊断;中位诊断延迟为 39 个月。ATTRv-CM诊断的中位延迟较短，为25个月。（ATTRwt-CM 和ATTRv-CM是该疾病的两种亚型。）

随着骨热放射性示踪闪烁显像技术的改进和新治疗方案的出现，ATTR-CM的诊断和治疗已成为可能。与此同时，存活率有所提高，患病率也在增加。因此，美国每年发现5，000至7，000例新病例。

为什么会误诊或者延迟诊断呢？

因为该疾病症状与其他疾病重叠，即使心力衰竭专科医生也容易误诊。

之前检验困难：要取心肌细胞诊断，危险性也比较大。

主要症状如下：

转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者通常表现为多发性神经病、腕管综合征、自主神经功能不全、心肌病和胃肠道特征，偶伴玻璃体混浊和肾功能不全。在疾病的后期阶段，严重腹泻伴吸收不良、恶病质、失能性神经病变、严重心脏紊乱和明显的直立性低血压占临床表现。

早期症状：

一些专家认为腕管综合征，这是淀粉样变性的常见早期征兆，可早于临床心力衰竭数年。可以作为判断一个依据。

该疾病简介：

转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病 （ATTR-CM） 是系统性淀粉样变性的一种类型，其中错误折叠的转甲状腺素蛋白 （TTR） 沉积在心肌中。心脏淀粉样变性的另一个相关病因是由于免疫球蛋白轻链 （AL） 聚集体沉积。其他几种淀粉样蛋白可能沉积在各种器官和组织中，但很少涉及心肌。

甲状腺素转运蛋白淀粉样变性 （ATTR） 是一种全身性疾病。由于淀粉样蛋白在心外组织中沉积，患者通常有相关的心外体征和症状。然而，也有孤立性心脏受累的报道。由于以前缺乏最佳诊断方式，ATTR-CM的诊断经常被遗漏或延迟。ATTR-CM通常进展到晚期，最初临床体征和症状很少，因此预后不良。

该疾病病因：

转甲状腺素蛋白（以前称为前白蛋白）是一种正常的循环蛋白，可作为视黄醇（维生素A）和甲状腺素的载体蛋白。它主要由肝脏合成（>95%）。此外，少量的它也在脉络丛和视网膜上皮中产生。通常，它以由4个富含β-折叠的单体组成的四聚体形式循环。然而，TTR蛋白的结构变化会导致其错误折叠并失去四聚体形式，导致其聚集并沉积在各种组织中。心肌和周围神经是错误折叠TTR蛋白沉积的最常见部位。ATTR 的临床表型取决于组织受累的类型和程度。

18号染色体携带TTR蛋白基因。因此，编码TTR的基因突变会导致TTR的结构变化，导致其错误折叠。这种类型的ATTR被称为遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样蛋白。此外，已经观察到正常的老化过程会使ATTR四聚体容易错误折叠，即使预期TTR的基因序列也是如此。这种类型的ATTR被称为野生型转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白。

两种类型的 ATTR中错误折叠的 TTR 蛋白的心肌沉积导致转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病 （ATTR-CM） 的临床表型。然而，临床数据显示，野生型ATTR更常见。

参考文献：

Rintell, D., Heath, D., Braga Mendendez, F.et al.Patient and family experience with transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) and polyneuropathy (ATTR-PN) amyloidosis: results of two focus groups.Orphanet J Rare Dis16, 70 (2021).

Rozenbaum, M.H., Large, S., Bhambri, R.et al.Impact of Delayed Diagnosis and Misdiagnosis for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (ATTR-CM): A Targeted Literature Review.Cardiol Ther10, 141–159 (2021).

Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (ATTR-CM) - StatPearls - NCBI Bookshelf (nih.gov)