不妨从知乎有个问题说起，大意是“新冠感染会增强还是减弱免疫力”，不同文章和提问表述不同。
我建议翻开《医学免疫学》，里头总结道，免疫系统有三大功能：免疫防御、免疫监视、免疫稳定。所以我推荐一个定义，免疫系统的功能越完善，可以看作“免疫力越强”。
这三个功能书上讲得繁琐，我用很通俗的语言介绍一下。免疫防御，就是抵抗病毒细菌等的感染；免疫监视，就是去除衰老、死亡、变为肿瘤的细胞；免疫稳定，就是保障免疫系统准确实现前两个功能，不杀害自己健康的细胞组织。只不过有的时候我们听或讲“免疫力”仅仅是讨论它的免疫防御。
关于那个问题的答案是什么，新冠感染后“免疫力”增强还是减弱？如果二选一去讲，应是减弱，不论是按照我上述的免疫力定义还是单纯将免疫防御。因为从整体看，大多数感染者免疫系统无很大改变，但一定比例人群内免疫系统可受到明显影响。关于这个问题具体的论述我做了一个相对艰涩的附录（附录1）可以查看。
这些内容就是有些朋友常说的“新冠破甲，百鬼夜行”的根据。不过去讨论为什么今年冬天儿科呼吸道感染如此高发，对于一个机制存在，到它能够去解释一个现象，恐怕还有一个需上万经费的课题要结。
最先提出当代免疫债假说的是许多公众号转发过的一篇文章[1]。为什么说是当代，因为这个为新冠疫情而提出的专有概念就是2021年刚出现的，作者自己也说为新冠大流行所做的防疫在全球是史无前例的，所以有了这样一个推测。
对这篇文章目前好像也没有什么人做个很全面的文献讲解，我也就挑挑重点说。
文章大体是推测新冠大流行得到控制和非药物防护（NPI）解除以后（作者当年的愿想还是美好的，还想着是得到控制以后再解除），可能会出现一部分病原体流行反弹，以及其他一些方面。
在防控手段这部分说的是为新冠而做的防护结束以后，因为同期伴随新冠防控而传播被阻碍的许多病原体感染率也下去了，人群对这些病原体缺乏特异性免疫，所以新冠防护后这些病原体就会反弹到比往期更高的水平去流行发病。这里作者讲的主要是一些常年被人群特异性免疫所控制的病原体，不论这种特异性免疫来自自然感染还是疫苗接种，在新冠大流行期间因为NPI措施发病率被抑制了。而这些病原体的感染性疾病也就称为了反弹的主力。
在特异性免疫这部分还举了一个例外，就是百日咳，因为对于儿童来说百日咳感染是可以避免的，大意是疫苗接种强度维持够高就能够有效地防止感染，所以不会发生反弹。而文中后续的部分就讲到了由于大流行而导致疫苗接种被推迟的情况，在本就因为自然感染的特异性免疫缺失的基础上，这进一步扩大了易感人群的范围。
随后又提到了2个问题。
一个是“训练性免疫”。
这个词非常容易望文生义，有的人可能会理解成免疫系统要多接触病原体才能训练得强壮，其实这是一个专有名词，特别指非特异性免疫的记忆功能，在免疫学教材上一般是写在最犄角旮旯的地方。一般中学生物都会教特异性免疫的记忆，就记忆T细胞和记忆B细胞这些，非特异性免疫大家都不认为是有记忆的，但实际上人们发现接种了卡介苗（结核菌的疫苗）或者感染某些病原体的人也表现出以后感染其他病原体非特异性免疫的增强，就好像特异性免疫的记忆一样。这种免疫的加强目前认为是免疫细胞组蛋白甲基化影响了功能，相当于表观遗传学的范畴。而且它的一大特点就是持续时间很短，所以虽然在NPI条件下有影响，但是有限，何况有关研究也没有那么成熟。
第二个是卫生理论。这个
有一篇回答可以直接拿来看。我作点补充就是这部分其实是和自身免疫以及共生细菌有关的问题，和病原体免疫防御其实不是一回事。所以作者在这部分也强调的是微生物失衡和自身免疫疾病。现在冬天的许多呼吸道疾病涌现，好像是印证了免疫债说法，但是在解读这个问题的时候，有很多事情要留意。
1.不论是新冠免疫破甲还是免疫债学说，去解释冬季这一波儿科感染冲击都是十分不成熟的。新冠病毒和免疫债学说可以说都诞生于本世纪20年代。英国猩红热、欧美各国的RSV、目前我国及世界其他地区流行的支原体的夸张增高，用单一的理论去解释也缺乏说服力，还有其他可能的介入原因，比如一篇文献提到的新冠大流行期间为治疗合并细菌感染缺乏指征地使用抗生素[2]。解释这个事情需要很量化的方案。
2.对于“反弹”的未来作如何打算。诸多呼吸道疾病发生在冬季有冬季的气候因素，11月份是流感和RSV的高发期，12月是冠状病毒的高发期，再往后3月是副流感高发期，以及随时可能伴随起峰的腺病毒[3]。从新冠第一波开始往后，紧接着就是放开后第一波甲流、第二波新冠、支原体、目前起势的第二波流感，如果免疫债对非特异性免疫的理论成立——如何判断这些高峰何时回归往年的状况，在此之前做些什么；题目讲到的缺乏连续的、统一标准的数据的问题如何解决。
3.在获得免疫的方式上，自然感染的潜在危害复杂，不确定性很大。在防控个人化的当前状态，知识共享和防护资源的可获得需得到保障。
4.不同病原体感染的途径和免疫效果、持久时间都差异显著，单一的理论难以覆盖应对问题的复杂。
5.群体的严重不是个人的严重。以前新冠疫情有人说，病死率十万分之几（其实这个数要另说），这个比率不会因为感染十万个和感染千万个改变，严重度不会变化，也就是病死率决定一切。现在医疗挤兑会造成救治不及时不恰当这事这不说，咱这会，免疫债理论下扩大的是易感人群，所以理论上本来轻症的病，大伙都轻症，只是都去挤医院了，看起来严重了，成为社会事件了。病死率也是这个道理，一个学校全感染，本来的小概率死亡个案，你也得尊重它是个概率么。所以我以前就说了，媒体视角下的“严重”，真不一定是病死率多高，可能就是那黑压压的场面给你震撼到了，病死率也如此，率不高，基数大，死亡绝对数一上去，新闻素材就有了。当然在反常年龄段感染病原体确实也有可能有区别。那么这里是警惕低病死率高感染的死亡重症数，还是宽慰对个体来说多半概率是轻症呢？我只能说这是个辩证的东西。
6.目前不论是支原体，还是新发接替的流感和RSV，以及零星的新冠，比起印度夏天Delta严重那会，都不算是“反季节”。而支原体的复制和传播又远不如病毒，所以秋冬交界当季发病，也可能是以往感染的基数上生病人多了的结果。这些背后的动力学也不是那么好说的，至于发病为何变多，不否认可能是新冠的“破甲”，但也可能是同期多重感染的共同效应。
5.注意辨别卫生理论和训练性免疫的不正确引申。
附录1 新冠对免疫系统功能影响
1.免疫防御 （1）CD4+Th细胞（辅助性T细胞）对体液和细胞免疫甚至非特异性免疫均起重要作用，CD4+Th细胞减少会导致免疫系统全面受影响，是首要分析对象。实验室检验结果中，新冠感染后CD4+T细胞计数总体改变不明确[4]。然而淋巴细胞减少症（包括CD4+Th细胞减少）在新冠感染中普遍存在[5]，CD4+Th细胞减少与新冠感染重症死亡相关[6]。CD4+Th细胞减少的机制和免疫抑制作用的细胞因子及其受体有关[7]。部分言论认为新冠病毒对免疫作用的负面影响类似艾滋病毒，但上述这个机制更类似丙肝病毒感染引起的免疫破坏，CD4+Th细胞反而较少直接受新冠病毒感染[5]，但新冠病毒仍然可以通过CD4分子进入CD4+Th细胞发生细胞感染[8]。在感染后发生长新冠的患者中CD4+Th细胞减少可能在400天后仍然被观察到[9]。 （2）在其他免疫防御作用内，CD8+Tc细胞（细胞毒性T细胞）的耗竭被讨论得最多，新冠感染后计数改变也不明确[4]，并且也和重症死亡有关[6]。相对确定的是部分感染者存在CD8+Tc细胞耗竭的问题[10]。作为抗原提呈细胞的树突状细胞则也可在新冠疾病严重者上发生功能障碍[11]。在长新冠患者中CD8+Tc细胞也可长期异常（包括初次感染无症状）[9]。 （3）在对抗新冠再次感染上，免疫原罪可使免疫系统对新血清型的新冠病毒作用减益[12]。 2.免疫监视和免疫稳定方面，新冠感染可导致肿瘤和自身免疫系统疾病的发生发展[13][14]。
参考
- ^Cohen R, Ashman M, Taha MK, Varon E, Angoulvant F, Levy C, Rybak A, Ouldali N, Guiso N, Grimprel E. Pediatric Infectious Disease Group (GPIP) position paper on the immune debt of the COVID-19 pandemic in childhood, how can we fill the immunity gap? Infect Dis Now. 2021 Aug;51(5):418-423. doi: 10.1016/j.idnow.2021.05.004. Epub 2021 May 12. PMID: 33991720; PMCID: PMC8114587.
- ^Shmueli M, Lendner I, Ben-Shimol S. Effect of the COVID-19 pandemic on the pediatric infectious disease landscape. Eur J Pediatr. 2023 Sep 20. doi: 10.1007/s00431-023-05210-x. Epub ahead of print. PMID: 37726566.
- ^Moriyama M, Hugentobler WJ, Iwasaki A. Seasonality of Respiratory Viral Infections. Annu Rev Virol. 2020 Sep 29;7(1):83-101. doi: 10.1146/annurev-virology-012420-022445. Epub 2020 Mar 20. PMID: 32196426.
- ^abLi CH, Chiou HC, Lin MH, Kuo CH, Lin YC, Lin YC, Hung CH, Kuo CH. Immunological map in COVID-19. J Microbiol Immunol Infect. 2021 Aug;54(4):547-556. doi: 10.1016/j.jmii.2021.04.006. Epub 2021 May 12. PMID: 34023234; PMCID: PMC8114810.
- ^abGerlach J, Baig AM, Fabrowski M, Viduto V. The immune paradox of SARS-CoV-2: Lymphocytopenia and autoimmunity evoking features in COVID-19 and possible treatment modalities. Rev Med Virol. 2023 Mar;33(2):e2423. doi: 10.1002/rmv.2423. Epub 2023 Feb 2. PMID: 36727514.
- ^abLiu K, Yang T, Peng XF, Lv SM, Ye XL, Zhao TS, Li JC, Shao ZJ, Lu QB, Li JY, Liu W. A systematic meta-analysis of immune signatures in patients with COVID-19. Rev Med Virol. 2021 Jul;31(4):e2195. doi: 10.1002/rmv.2195. Epub 2020 Nov 20. PMID: 34260780; PMCID: PMC7744845.
- ^Conceptual Framework for SARS-CoV-2-Related Lymphopenia
- ^Brunetti NS, Davanzo GG, de Moraes D, Ferrari AJR, Souza GF, Muraro SP, Knittel TL, Boldrini VO, Monteiro LB, Virgílio-da-Silva JV, Profeta GS, Wassano NS, Nunes Santos L, Carregari VC, Dias AHS, Veras FP, Tavares LA, Forato J, Castro IMS, Silva-Costa LC, Palma AC, Mansour E, Ulaf RG, Bernardes AF, Nunes TA, Ribeiro LC, Agrela MV, Moretti ML, Buscaratti LI, Crunfli F, Ludwig RG, Gerhardt JA, Munhoz-Alves N, Marques AM, Sesti-Costa R, Amorim MR, Toledo-Teixeira DA, Parise PL, Martini MC, Bispos-Dos-Santos K, Simeoni CL, Granja F, Silvestrini VC, de Oliveira EB, Faca VM, Carvalho M, Castelucci BG, Pereira AB, Coimbra LD, Dias MMG, Rodrigues PB, Gomes ABSP, Pereira FB, Santos LMB, Bloyet LM, Stumpf S, Pontelli MC, Whelan S, Sposito AC, Carvalho RF, Vieira AS, Vinolo MAR, Damasio A, Velloso L, Figueira ACM, da Silva LLP, Cunha TM, Nakaya HI, Marques-Souza H, Marques RE, Martins-de-Souza D, Skaf MS, Proenca-Modena JL, Moraes-Vieira PMM, Mori MA, Farias AS. SARS-CoV-2 uses CD4 to infect T helper lymphocytes. Elife. 2023 Jul 31;12:e84790. doi: 10.7554/eLife.84790. PMID: 37523305; PMCID: PMC10390044.
- ^abGlynne P, Tahmasebi N, Gant V, Gupta R. Long COVID following mild SARS-CoV-2 infection: characteristic T cell alterations and response to antihistamines. J Investig Med. 2022 Jan;70(1):61-67. doi: 10.1136/jim-2021-002051. Epub 2021 Oct 5. PMID: 34611034; PMCID: PMC8494538.
- ^Rha MS, Shin EC. Activation or exhaustion of CD8+ T cells in patients with COVID-19. Cell Mol Immunol. 2021 Oct;18(10):2325-2333. doi: 10.1038/s41423-021-00750-4. Epub 2021 Aug 19. PMID: 34413488; PMCID: PMC8374113.
- ^Zhou R, To KK, Wong YC, Liu L, Zhou B, Li X, Huang H, Mo Y, Luk TY, Lau TT, Yeung P, Chan WM, Wu AK, Lung KC, Tsang OT, Leung WS, Hung IF, Yuen KY, Chen Z. Acute SARS-CoV-2 Infection Impairs Dendritic Cell and T Cell Responses. Immunity. 2020 Oct 13;53(4):864-877.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2020.07.026. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32791036; PMCID: PMC7402670.
- ^Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, Otter AD, Lin KM, Muñoz Sandoval D, Pieper FP, Butler DK, Liu S, Joy G, Forooghi N, Treibel TA, Manisty C, Moon JC; COVIDsortium Investigators§; COVIDsortium Immune Correlates Network§; Semper A, Brooks T, McKnight Á, Altmann DM, Boyton RJ, Abbass H, Abiodun A, Alfarih M, Alldis Z, Altmann DM, Amin OE, Andiapen M, Artico J, Augusto JB, Baca GL, Bailey SNL, Bhuva AN, Boulter A, Bowles R, Boyton RJ, Bracken OV, O'Brien B, Brooks T, Bullock N, Butler DK, Captur G, Carr O, Champion N, Chan C, Chandran A, Coleman T, Couto de Sousa J, Couto-Parada X, Cross E, Cutino-Moguel T, D'Arcangelo S, Davies RH, Douglas B, Di Genova C, Dieobi-Anene K, Diniz MO, Ellis A, Feehan K, Finlay M, Fontana M, Forooghi N, Francis S, Gibbons JM, Gillespie D, Gilroy D, Hamblin M, Harker G, Hemingway G, Hewson J, Heywood W, Hickling LM, Hicks B, Hingorani AD, Howes L, Itua I, Jardim V, Lee WJ, Jensen M, Jones J, Jones M, Joy G, Kapil V, Kelly C, Kurdi H, Lambourne J, Lin KM, Liu S, Lloyd A, Louth S, Maini MK, Mandadapu V, Manisty C, McKnight Á, Menacho K, Mfuko C, Mills K, Millward S, Mitchelmore O, Moon C, Moon J, Muñoz Sandoval D, Murray SM, Noursadeghi M, Otter A, Pade C, Palma S, Parker R, Patel K, Pawarova M, Petersen SE, Piniera B, Pieper FP, Rannigan L, Rapala A, Reynolds CJ, Richards A, Robathan M, Rosenheim J, Rowe C, Royds M, Sackville West J, Sambile G, Schmidt NM, Selman H, Semper A, Seraphim A, Simion M, Smit A, Sugimoto M, Swadling L, Taylor S, Temperton N, Thomas S, Thornton GD, Treibel TA, Tucker A, Varghese A, Veerapen J, Vijayakumar M, Warner T, Welch S, White H, Wodehouse T, Wynne L, Zahedi D, Chain B, Moon JC. Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure. Science. 2022 Jul 15;377(6603):eabq1841. doi: 10.1126/science.abq1841. Epub 2022 Jul 15. PMID: 35699621; PMCID: PMC9210451.
- ^du Plessis M, Fourie C, Riedemann J, de Villiers WJS, Engelbrecht AM. Cancer and Covid-19: Collectively catastrophic. Cytokine Growth Factor Rev. 2022 Feb;63:78-89. doi: 10.1016/j.cytogfr.2021.10.005. Epub 2021 Oct 23. PMID: 34794863; PMCID: PMC8536488.
- ^Dotan A, Muller S, Kanduc D, David P, Halpert G, Shoenfeld Y. The SARS-CoV-2 as an instrumental trigger of autoimmunity. Autoimmun Rev. 2021 Apr;20(4):102792. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102792. Epub 2021 Feb 19. PMID: 33610751; PMCID: PMC7892316.