1927年4月2日，蔡元培和吴稚晖、李石曾、张静江、古应芬、陈果夫、李宗仁、黄绍竑8人，在上海召开“中央监察委员会全体会议”，蔡元培任主席。会上，吴稚晖提出，“以非常之处置，护救非常之巨祸”。蔡元培拿出《共产党祸党证据及共产党在浙祸党之报告》，让委员传观。会议在蔡元培的主持下，还审定了中央执行委员、中央监察委员和各省党员应进行看管的共产党人名单，共计179人。这份名单，包括了毛泽东、周恩来、陈独秀等中共领袖。”会议通过了吴稚晖提出的弹劾文告，要求国民党中央执行委员会采取紧急措施，将各地共产党员由军警加以逮捕。4月3-5日，蔡元培和蒋介石、张静江、吴稚晖、李石曾在上海连续举行秘密会议，策划反共清党。
1927年4月9日，蔡元培和吴稚晖、张静江、李石曾等以国民党中央监察委员名义，联名发表了‘护党救国’的通电。1927年4月12日，蒋介石在上海发动反革命政变，大肆屠杀共产党员、国民党左派及革命群众，屠杀5000余人，史称四一二反革命政变。
在此期间，国民党特务在上海街头抓到穿西服、口袋插钢笔的人，就能当作共产党处决了；地方上地主乡绅反攻倒算，残酷虐杀基层干部，很多国民党左派、农会干部都被当作“共党”杀了。
1927年6月6日，蔡元培主持召开清共会议，通过了一份通缉名单，当时的中共高级领导人，全部名列其中；蔡元培参与了名单的审阅、定稿。
1927年12月13日，蔡元培表态支持蒋介石，说蒋介石“功在党国，此次再任艰巨，自极赞同。余意蒋先生复职以后，必能将所有军队凡立于铲除共党、打倒军阀之旗帜者，结合为一。现在武装同志大家都应觉悟，同心努力，一致为铲除共党、打倒军阀之工作。此外种种皆不足置虑也。”
1928年2月8日，国民党二届四中全会上，蔡元培又领衔提出《为防范共党扰乱阴谋之提案》，声称“中国国民党虽经实行反共、分共数月如兹，但现在共产党扰乱中国之计划行为，仍甚猖獗，证据确凿，不得不加以制止”。
蔡元培的阶级属性
作为光复会元老，蔡元培和资产阶级毫无关系，他连自由民主共和都不太支持，他的政治理想只是推翻满清政府，接下来做什么，他也不太关心。
蔡元培这样的人，你让他们接受共和体制、议会政治，他们勉强可以接受，因为这种“民主选举”方式，依旧可以保证他们这些乡绅乡贤进入政坛，你看“民国”建立之后，从中央到地方，各路“议员”，不还是满清的老官僚、老乡绅、老地主知识分子嘛，有的人在大清的时候当总督，“革命”的时候把顶戴花翎一摘，辫子一剪，立马就成了民国的督军、大帅了。
如果太平无事，这帮人会支持建立高等学府，给教授开高工资，支持研究学问，甚至支持引进西方先进文化，支持研究马克思主义，他们甚至也会口头上同情“劳工”......
但是你指望这帮人能够理解被压迫被剥削最深的工人和农民？理解布尔什维克的主张？理解工会、农会？那是几乎不可能的。
其实你宣传打倒资本家，他们可能还并不介意，因为他们不算什么资本家，他们也不懂啥是资本家，但是你如果宣传减少地租、土地改革、耕者有其田、打倒土豪劣绅、一切权力归农会.......那就要了他们的命了，谁是地主？谁是土豪劣绅？他们恨不得把你剥皮点天灯。
这就叫“阶级矛盾”和“阶级仇恨”，平时可以温情脉脉和你讨论学问，但你动了他们的剥削、压迫的统治根基，他们是要杀人的。
对于“反共”、“清党”这段黑历史，蔡元培本人是坦诚的，1934年1月9日，蔡元培读到香港《平民日报》的一篇文章，文章在谈到清党运动时，着意为他解脱，而将责任全诿于吴稚晖，他阅后在报上批语曰，此文“于我多恕词，而于稚晖多责备。”意思是——我干的，不要全怪吴稚晖。
“清党”中，他坚定站在蒋介石一边，因为他当时也当选为国民党中央监察委员，政治利益和蒋介石集团是绑定的，而且他原本就支持“政治强人”的铁腕强权，所以就押宝蒋介石。九一八事变后，为了维护蒋介石，他出面平息学生们对“不抵抗政策”的怒火，甚至还被愤怒的爱国学生打伤住院。
然而后来在国民党内斗中他不断被边缘化，地位远不如吴稚晖；抗战中，他又发现蒋介石不过是个帝国主义的“石敬瑭”，不符合他强烈的民族主义诉求，于是又开始“反蒋”。
他后来和蒋介石决裂，和宋庆龄成立“中国民权保障同盟”，营救过大量国民党左派、共产党、进步人士，包括牛兰夫妇、陈独秀、许德珩、侯外庐、刘煜生、廖承志、丁玲、罗登贤、陈赓、余文化、陈广、陈淑英等人，他还试图营救过瞿秋白，也公开为被蒋介石残杀的杨杏佛喊冤......这些也是事实。
晚年他的思想也在发生转变，1939年8月，他在病中阅读了斯诺的《西行漫记》和其夫人韦尔斯的《续西行漫记》。他读的很认真，在日记上记下了每一章的标题，还特别记下：“其第三章中有‘共产党基本政策’、‘论对日战争’等节，述毛泽东的意见，颇详。”“第五章之等到他醒来的时候，对于中国前途的希望，说得甚为恳切。”这时候他才开始真正了解什么是“共产主义”。
正因为他思想的转变和保护共产党人和左翼进步人士的举动，所以我党依然把他当作了“前辈”和“朋友”，所以他去世时，教员才会发唁电称：“香港九龙奥士甸道蔡孑民先生家属礼鉴：孑民先生，学界泰斗，人世楷模，遽归道山，震悼曷极，谨电驰唁，尚祈节哀。”周恩来才会送挽联云：“从排满到抗日战争，先生之志在民族革命；从五四到人权同盟，先生之行在民主自由。”
蔡元培是民族主义旧知识分子，干过反动的事，也有过贡献。