首先是文章的概述

文章与2024年4月11日发表于Cell Research（IF=44），研究团队为清华大学/深圳医学科学院颜宁团队。研究对Cav3.2及其与4种T型钙通道选择性拮抗剂形成的复合物的高分辨率结构进行解析，揭示其结合和作用机制，为选择性靶向Cav3.2的抗癫痫药物和镇痛药物的开发或改造奠定了基础。

什么是电压门控钙离子（Cav）通道？

Ca，钙，大家耳熟能详的化合物，在许多细胞生理机制中发挥关键作用，如神经递质/激素释放、基因表达和肌肉收缩等。

钙离子不能扩散到质膜上，必须通过钙离子通道进入细胞或从内质网和线粒体中通过钙离子通道释放出来。精确调控钙离子通道活性涉及多种细胞因子，如受体、钙调蛋白、磷脂和G蛋白。

电压门控钙离子（Cav）通道家族（VGCC）是细胞表面重要的信号转换器，将膜电势转变成局部胞内钙离子瞬时变化，启动多种生理活动，如肌肉收缩、激素分泌、神经传递和基因表达。Cav通道功能障碍或异常调节与多种疾病相关，如高血压、心绞痛、心律失常、疼痛、癫痫、帕金森病。

以Cav为靶点的药物已被临床用于治疗心血管和神经疾病。如抑制心血管L型Cav通道的小分子药物，用来治疗高血压和心率失常，这类药物有1,4-二氢吡啶（如硝苯地平）、苯并噻唑类（如地尔硫卓）、苯烷基胺（维拉帕米）。

为了精准理解Cav靶向药物的作用机制，需要对药物结合通道的结构进行阐明，这是一个艰巨的挑战，最终由单粒子冷冻电子显微镜（cryo-EM）实现。

哺乳动物中存在10种Cav亚型：Cav1.1-Cav1.4、Cav2.1-Cav2.3和Cav3.1-Cav3.3。Cav3亚家族也称为T型钙通道，功能独立。此外，Cav1和Cav2通道在高电压下被激活，因此也被称为高电压激活（high voltage-activated，HVA）通道，Cav3通道为低电压激活（low voltage-activated，LVA）通道。LVA和HVA通道之间的大量序列差异造成功能差异，为开发针对Cav亚型的特异性调节剂提供机会。

为什么是Cav3.2？

Cav3.2由CACNA1H基因编码，在中枢神经（CNS）中广泛表达，调节神经元兴奋性，参与疼痛感。其活性的改变与许多神经和神经精神疾病相关，包括特发性全身性癫痫和疼痛。研究发现，在各种炎症和神经病理性疼痛模型中，Cav3.2在脊髓背角和背根神经节神经元中表达和/或活性增加。

基因沉默或药物抑制Cav3.2通道可诱导对啮齿动物的镇痛作用。因此，Cav3.2有望作为开发新一代镇痛药物的新靶点。靶向Cav3.2的化合物，如乙琥胺（ethosuximide）、米贝地尔（mibefradil）、丙戊酸盐（valproate）、唑尼沙胺（zonisamide）、吡莫齐特（pimozide）和某些二氢吡啶（DHP），在急性疼痛、炎症性疼痛和慢性疼痛的啮齿动物模型中显示出疗效。

目前正在研究各种具有新型化学骨架的小分子作为潜在的镇痛候选药物，例如Z944、TTA-A2、TTA-P2、ML218和ACT-709478，对T型Cav通道具有更强的亲和力。

因此，Cav3.2已成为抗癫痫药物和镇痛药物开发的潜在靶点。此外，自闭症、渐冻症、家族性醛固酮增多症等疾病也被发现与Cav3.2直接相关。本次研究解析了Cav3.2及其与4种T型钙通道选择性拮抗剂形成的复合物的高分辨率结构，揭示其结合和作用机制，为选择性靶向Cav3.2的药物开发或改造奠定基础。