刚快速通读了一遍这篇发表在《自然·通讯》上的新论文，其实这并不是纳米抗体第一次被尝试用于对抗新冠。2020年，《自然》杂志也发表过一篇论文，就是用纳米抗体技术对抗当时版本的新冠病毒，展现出超强亲和力、使用便捷（可雾化吸入）和储存方便（室温下6周不失活）的几大优点，当时也引起了一定的轰动。

何为纳米抗体

抗体大家都很熟悉，当抗原（外来物质、病原体等）进入人体后，免疫系统就会识别并产生能与之特异性结合的特殊蛋白质就是抗原。抗原抗体结合后不仅让病原体无法结合人体细胞，还会让免疫细胞识别到，并且吞噬消化，这就有利于清除病原体，让机体恢复健康。

我们人类的抗体大多呈现Y字形，一般是四个亚单位组成的——两条重链和两条轻链：

其中，重链和轻链都有特殊的氨基酸序列，针对不同抗原的抗体会有不同的氨基酸序列。这部分因为序列变化很大，所以称为可变区（variable region），在Y字分叉的末端。其中重链是结合抗体的主力，轻链也能识别和结合，但仅仅起到辅助作用。

但是有些动物就很特别，他们的一部分抗体可以只有重链，比如骆驼、羊驼和鲨鱼。

这一点其实发现的很晚，上世纪八十年代的时候，一群研究生在对单峰骆驼血清做研究的时候发现，这些动物血清中的蛋白质有一部分非常特殊——个头很小，所以在电泳的时候啊，比其他的那些抗体跑得还快。但是大家都不知道这些小个子蛋白质到底干啥的，问来问去啊，nobody knows。

后来才发现——哦，这些神奇的生物的小蛋白是没有轻链的抗体！然后就发了一篇《Science》，因为这些抗体相比我们熟知的抗体更小一些，所以称为mini antibody，迷你抗体。

因为发现这些抗体即使没有轻链也能结合抗原，所以就有科学家想到——能不能再把它精简一点，比如把恒定序列部分也给拆了，只保留可变区，是不是也能结合抗原呢？他们还真干成了，进一步精简的抗体更小了，他们就叫它nano antibody，也就是纳米抗体。普通抗体分子量一般都是150KDa，迷你抗体则降至90KDa，而纳米抗体一下子精简到15KDa，只有普通抗体的1/10大小！

纳米抗体好在哪

自从纳米抗体被鼓捣出来，它的一些优势就被不断地验证

容易利用发酵工程批量生产

首先，纳米抗体分子量小、结构简单，所以利用酵母和其他微生物通过转基因技术就可以生产。一旦获得稳定遗传的性状，这些酵母或者细菌就能在发酵罐里疯狂生产，再把产物提纯就可以得到海量纳米抗体。

要知道，传统的抗体生产还很大程度上依赖养殖业，比如免疫马、牛、羊或者兔子，然后再这些动物的血液中提取抗体。再进阶一点就是养工具细胞，让细胞生产抗体，不过这个生产效率也不是很高。无论是动物还是细胞生产，效率比合成生物学+发酵工程那可低太多了。纳米抗体几乎可以类似于醋、酒、味精的工业化生产。

穿透性很强，甚至可深入细胞内部发挥作用

15KDa大小的纳米抗体可以深入到更加细枝末节的位置，甚至有科研人员在研究如何让它突破人类最严密的组织屏障——血脑屏障。这样合成的纳米抗体就可以抵达全身几乎所有位置，发挥其药理学作用。

甚至，因为它足够小，还能够进入到细胞内部，结合细胞内的抗原，这就大大丰富的疾病治疗的靶点。

可更加精密结合目标序列

还是因为它足够小，所以可以结合到更加精密的抗原表位上。我们不妨举个例子，把刺突蛋白类比成一个窝窝头，它有一些与ACE2受体结合的氨基酸序列是藏在窝窝头内壁里的，一个抗体如果像鸡蛋那么大，就不能钻进刺突蛋白内部去结合这个位点。但如果抗体大小跟鹌鹑蛋那么大，就能钻进去结合了。这一点非常有用，不仅可以丰富抗原的结合位点，针对一种抗原开发出更多的纳米抗体，还可以作为一种重要的科研工具。

比如2012年诺奖得主Brian Kobilka，他当年获奖的研究就是利用纳米抗体与G蛋白偶联受体结合，从而使其稳定性增强，并形成结晶，这其实是蛋白质结构和功能研究的第一步。后面，纳米抗体更多地被研究者使用，成为了一种范式。

稳定性非常优秀

一般抗体的保存条件都比较苛刻，不仅需要用专用的稀释液稀释，还要在-20℃冰箱保存。但纳米抗体甚至可以室温保存6周都还有活性。这几乎是不可想象的。

这种稳定性说明如果纳米抗体技术得到普及，将会比mRNA疫苗、重组疫苗甚至灭活疫苗的保存条件还要宽松，更有利于向边远、欠发达地区普及。

最后，因为这种稳定性和极小的分子量，它可以更方便地被雾化吸入，连用药方式都更加简单。以新冠感染为例，如果发生了暴露，甚至可以尽快吸入纳米抗体中和气道中的病毒，避免发病或者降低病毒载量。

清华大学团队如何寻找“广谱”纳米抗体

首先，他们用RBD结构域和完整的新冠病毒刺突蛋白免疫羊驼，然后在羊驼产生的纳米抗体文库中做筛选，找出来593 个能够与原型新冠病毒的重组刺突三聚体结合的纳米抗体。也就是说，足有593 个纳米抗体显示出与古早版本新冠病毒结合的能力。

在这593 个纳米抗体里面又有一小群很特殊，它们甚至对所有测试的 VOC （受关注变异）均具有结合力，包括 Omicron 亚变体 BA.1、BA.2、BA.2.12.1 和 BA.4/5，以及 SARS-CoV- 1 和来自蝙蝠和穿山甲的多种 sarbecoviruses（沙贝科病毒，属于冠状病毒中的一个类群）。

也就是说，它们在羊驼的纳米抗体的海洋里找到了一群对几乎所有冠状病毒都有效的。也就是说，这些纳米抗体结合的位置是新冠病毒，乃至其他冠状病毒中保守性非常强的序列。

未来展望

新冠病毒肆虐的第三年，人类面对它的变异越来越疲于应付。

所以世界各国的科学家都不约而同地把目光投向了新冠病毒不同变异株之间最保守的序列。前几天还刚刚解读了武大团队的一项研究，大家感兴趣的话可以移步围观：

新冠病毒再怎么变，总有一些配体蛋白、关键催化酶的部分序列还是不变的，这些都可以成为我们打击他们的靶点。比如Paxlovid针对3CL蛋白酶；RAY1216、VV116和瑞德西韦针对RNA聚合酶（RdRp）；武大团队筛选出来的Span抗原等等，都是保守性比较好，所以才有可能称为未来对抗变异株的希望所在。

但这些保守序列也仅仅是我们以当前的目光审视，确实是在诸多变异中保守性很好的，但未来谁也不敢保证这些保守序列不变异。变异以后，这些广谱的药/疫苗/抗体可能一夜之间就没啥用了。

最不能让人乐观的是，类似事情早就发生过很多次了——抗生素耐药。

在药物或者疫苗造成的进化压力下，病毒只要还在传播还在感染人类，它就会不停复制。不断地复制就有可能发生变异（单链RNA病毒就这毛病），一旦连保守序列都变异了，那我们针对保守序列研发的广谱药物/疫苗就有可能失效。那么这一种变异就会得到进化优势，称为新的流行株。

不过好在保守序列一般都是关乎新冠病毒自身传宗接代的关键位置，变异很容易把自己玩死，所以不是这些保守序列不容易变异，而是变异的都没活下来。

凡事皆有例外嘛，保守序列变异让广谱药物/疫苗/抗体失效并非全无可能。

咱们可以抱有一个审慎乐观的态度，继续做好自我防护、强身健体。让病毒无法长期用咱们的身体复制和变异，这就是咱们每个人对终结本次新冠病毒大流行做出的最大努力！