你说他粗心吧，他居然仔细检查了结果，让无数以前也干过的人捶胸顿足后悔痛失nature

我感觉未来几年全球化学实验室的事故率都要上升了

真的感觉诺贝尔本人应该来颁奖，我觉得这才是诺贝尔精神的体现。

在我们的世界里，特别是在药物化学和材料科学中，有一类分子无处不在，它们是“芳香胺”。这些是构成无数现代药物和生物活性分子的核心骨架。

但问题是，芳香胺分子上带有的这个 NH2（氨基）基团。它是一个“不良离去基团”，你很难把它从分子上“踢下去”，换成其他更有用的功能（比如氟、氯、溴或碳基团）。

那么，一百多年来，化学家是怎么做的呢？

传统上依赖于一种非常古老的策略：重氮化反应（Diazotization）。这可以追溯到1884年的Sandmeyer反应。这个方法是有效的，但它有一个致命的缺陷：它需要一个叫做芳基重氮盐（aryldiazonium salts）的中间体。

而这些重氮盐，具有爆炸性。这就造成了一个巨大的工业难题。化学家们就像在拆弹一样，试图在实验室里安全地处理这些随时可能爆炸的中间体，这极大地阻碍了它们在工业规模上的应用。

近几十年来，虽然有许多杰出的化学家试图改进这个过程，但他们的方法往往有局限性，比如仅适用于特定类型的分子，或者原子经济性差。

那么，这次的研究者们是如何另辟蹊径的呢？这就要从一次失败的尝试说起。

研究团队的最初目标其实很常规。他们想，既然 NH2 很难脱落，那我们给它装上强大的“拉力”，比如“双电子汲取基团”（如酰基、磺酰基），让它更容易被拉断。

然而，论文坦诚地写道：这些底物被证明是无效的。在传统路径走不通后，他们转向了一个非常规的探索：“通过硝化过程引入两个硝基”。

正是在这个尝试中，一个意外的产物出现了。他们鉴定出了一个叫做 N-硝基胺（N-nitroamine）的中间体。

现在，最关键的信息来了：这个N-硝基胺并不是一个新物质。论文引用了文献，指出这类化合物的“最早发现是在1893年”！

这是一个在化学文献中沉睡了130多年的老古董。论文还指出：尽管它被发现了这么久，但它的反应潜力在很大程度上仍未被探索。

因为所有人的目光，都牢牢地锁定在爆炸性的重氮盐途径上。这是一个长达一个世纪的“认知盲点”。

当研究人员开始研究这个被忽视的中间体时，一个偶然的结果发生了。

他们发现，当N-硝基胺与氯化试剂（如SOCl2）混合时，它高效地转变成了目标产物。这让他们意识到，背后必有蹊跷。

传统机理 (重氮盐途径)：是释放 N2（氮气）来驱动反应。

新机理 (N-硝基胺途径)：研究人员立刻对反应中释放的气体进行了分析。通过使用气相色谱-质谱联用（GC-MS），他们证实了这是一条前所未有的 N2O 脱除途径。

N2O就是一氧化二氮，俗称“笑气”。这个发现彻底改写了游戏规则。

这就是这项研究的核心原理：

原位生成： 芳香胺（Ar-NH2）首先与硝酸（HNO3）在反应瓶中原位反应，生成关键的N-硝基胺（Ar-NHNO2）中间体 1。

活化： 这个中间体随后发生互变异构并被试剂（如SOCl2）活化，形成一个非常不稳定的活性中间体 5。

关键脱除： 中间体 5 迅速分解，释放出一分子 N2O（一氧化二氮）。

生成阳离子： N2O 是一种极其优异的离去基团。它脱离后，原位生成了一个高活性的芳基阳离子（Ar+）。

捕获： 这个芳基阳离子会立刻被体系中的“亲核试剂”（如 Cl-, Br-, F- SCN- 等）捕获，形成最终产物。

这个原理的革命性在于：它通过一个被忽视了130年的N-硝基胺中间体，利用 N2O 脱除这一全新途径，安全、高效地产生了那个高活性的芳基阳离子，从而完美地绕开了传统途径中那个爆炸性的重氮盐。

这个发现的意义远不止于一篇有趣的论文。

首先，它更安全。论文的结论是，它为传统上具有爆炸性和危险性的芳基重氮化学提供了一个“更安全的替代方案”。

其次，它极其通用。它几乎适用于所有类型的芳香胺，包括各种“具有药用价值的杂环芳香胺”。它攻克了传统方法的“长期挑战”，比如难以反应的“间氨基吡啶”（meta-aminopyridines）。

它能转化的官能团极其广泛，包括C-Br, C-Cl, C-I, C-F, C-N, C-S, C-Se, C-O 乃至 C-C 键。

最后，它具备工业价值。研究团队成功地将这个反应的规模放大到了公斤级（kilogram-scale synthesis）。他们展示了如何利用该方法，通过“三步一锅法”，高效合成了著名药物依托考昔（Etoricoxib）。

总结一下：

这个研究是一个完美的科学案例。它始于一次“失败”的尝试，却因一个“意外”的发现，重新审视了一个在文献中“沉睡”了130年的中间体。最终，通过精密的机理验证，他们不仅解决了一个年安全难题，还为合成化学，特别是药物研发，提供了一个全新的、功能强大的工具箱。

你别说，你还真别说，既然这种发现能被漏掉，那《异星歧途》也不是不行啊，会不会真有某种简单的超空间引擎、曲率推动、亚空间航行之类的技术，被我们错过了吧？

草履虫都能学会的简单制冰，还送笑气

这下化学极乐了

说加错试剂的别瞎传谣了

同理，建议物理学家多翻翻故纸堆，万一异星歧途是真的，万一呢。

原来有机化学的“机”是机率的机啊……

一个糊涂得学生做实验时用错了硫酸，本来是个小机率事件……

更小机率的事发生了，做错了的实验没有被放弃，另一个严谨的学生详细记录了实验结果……

于是突破性的研究被发现了。

这事给我们什么启示？

招学生要招一个糊涂有福的，一个严谨认真的。

让糊涂有福的去做实验。

让严谨认真的去做记录。

这样下一个诺贝尔奖就是你了！

抽奖和穷举依旧是很多科学领域最常有的突破手段。

这个Nature该他们发。

虽然我是学物理的，但是如果知道有人在做这个实验，我连他那层楼都不会去。

在有机化学合成领域不亚于瓦特改良蒸汽机，产生的价值不可估量。在医药领域最贵的就是药物中间体，它的方法大大降低了很多医药中间体的合成成本。

最后，谁敢说有机合成是死掉的方向，各位做有机合成的赶紧来找我买试剂！

我如果看到有人敢做这个实验都得赶紧躲得远远的，还能做出成功检查产物，这nature该他发

这玩意有资格得诺贝尔奖。这些年能进基础有机教学的方法学创新可实在是稀有。

全世界大毒枭第一个受益，他们不用专利费。

01、本科生失误操作反而登上《Nature》？

最近一篇化学论文刷爆全网！国科大杭州高等研究院张夏衡老师团队，在Nature发表论文《Direct deaminative functionalization with N-nitroamines》，提出了一种全新的有机化学反应！辉瑞总监在审稿意见中直呼“真正的杰作”！

网友们也都嗨翻了天！这是我人生第一次看到有机化学上热搜！

有人说它改写了百年教科书。

有人说这反应可以直接命名为Zhang-Xue反应。

还有人说这是中国有史以来第一次出现真正的诺奖级成果。

更神的是，很多群里都在传这篇论文“背后的故事”，大概总结为：本科生失误操作竟然没爆炸，全组艺高人胆大硫酸/硝酸混着加，横批拿下Nature全靠命大。

“本科生的危险失误意外发了Nature”，这种科研爽文故事谁都爱听。但这里我必须指出：首先，杭高院，就没有本科生。

杭高院全称国科大杭州高等研究院，是19年成立的研究型机构，20年才有首批新生入学。人家只招研究生，不招本科生。

其次，根据目前找到的采访，和一张疑似是张老师团队的辟谣截图，能看出实验成果确实源于一次偶然，但研究路径都有迹可循，绝对不是什么实验人员乱加浓硝酸浓硫酸瞎开反应。

张夏衡老师师从2021年诺贝尔化学奖得主David MacMillan，来到杭高院后也是成果颇丰。下面我努力为大家解读一下张老师这篇Nature论文！

02、细读Nature原文，张组究竟做了啥？

这篇Nature论文目前发布的是未排版版本，正文共19页，但补充材料长达368页！很难想象作者是在什么精神状态下肝完这个补充材料的。

张老师团队主要优化了一个有机合成路径，把芳香胺（ArNH2）到芳香卤化物（ArX）的过程给变得更简单、更安全、成本更低。

芳香卤化物这玩意在有机合成里是相当有用啊！后面能各种交叉偶联反应，在制药、材料等领域都能大放异彩！

在这之前，大家用的都是一百多年前的古法——1858 年 Griess 发现的重氮化反应和1884 年桑德迈耳发现的Sandmeyer反应。整个过程需要小心翼翼在冰水浴中合成重氮盐，再加入氯化亚铜催化。经典是经典，但也有弊端。

一是重氮盐不稳定，易燃易爆炸！比如二硝基重氮酚，就是一种著名的炸药。

二是反应要加入金属卤化物作为催化剂，后面还得分离提纯，很麻烦！

相当于以前反应搞不好可能会炸，搞好了也得再提炼一波、产率打折。

有一天，张老师团队本来想用吸电子试剂处理芳香胺来弱化C-N键，用了好几个试剂都没成功。当试到硝酸的时候意外发现，反应得到了N-硝基胺！

这玩意虽然100多年前就被发现了，但竟然真就没有人研究过！张老师开始研究它的性质，随后发现，它很容易就能变成芳香卤化物！

哎，好像可以不用绕路到重氮盐了！也不用加金属催化剂了！张老师早点发现，我有机教材都能少学十几页了！（当然，更可能是教科书还要增加张老师的反应，还得多学几页）

至于传闻中的张组研究生浓硫酸浓硝酸一通混合乱加，那是瞎说。论文里只说加硝酸，根本就没有硫酸什么事。

这反应妙就妙在，关键的反应中间体N-硝基胺尽管不稳定，但它很快又会被后面的物质反应掉，并不会在体系里累积。所以整体比传统方式更安全可控。你看下面这路线，多温和，多舒适

正因为张老师这反应非常简单，用一锅法就能得到好产物！比如要合成治疗关节炎的依托考昔，过去要5个步骤慢慢弄，现在3个步骤一锅哐哐炖，锃光瓦亮结实的好产物就出来了！

可能因为张老师是四川大学毕业，喜欢一锅煮也合理。

03、给大家展示下恢弘的科研工作量

大家别以为张老师团队就是无意中在路边捡到黄金了，这篇看似不长的论文中，有几页配图简直是恐怖如斯！

比如这个，普通人可能只看到一堆跳舞小人，但科研人能看到背后掉了多少硕博的头发！这一页纸背后掉的至少能做顶假发！我的头皮都在发麻！

这里面每一个分子，就是他们用这个方法做的一个反应，每个反应都给出了核磁图和产率。一张图上有几十种反应物，而这样的图差不多有九张！

为了验证反应的效果，就要提纯最后的反应产物，拿到纯的物质后去打核磁。这样的事我干过，一般等核磁轮到我就要等好几天，做好多次结果还是一堆乱峰…这实验让我做的话，估计延毕好多年才能做完。

但张老师团队的补充资料里，扎扎实实368页，每个产物的实验过程都有，看看这恐怖的工作量，我光划拉着看都要好久！算了算了，这Nature我决定以后还是不发了。

找寻新的反应路径和合适的反应条件就像盲人摸象，但张老师摸出来了。不仅方法省事，产率也高！他们论文中详细做了对比，很多传统重氮路线做不了的它都能搞定，简直全能好手。

现在，各位应该都大概明白张老师团队的工作有多厉害了吧！

我的化学水平显然不足以给出评价。但我个人感觉，这个工作确实值得进入有机教科书！可以在邢大本第18章的18.7节后增加一节“芳香胺的脱氨官能化”。

张老师也值得教科书里一个人名反应，大家以后化学考试应该要背的。

很多人都关心，它是否会问鼎诺贝尔奖？我个人浅薄的感觉是，有机领域的诺奖似乎更偏好全新的反应机制。

比如2021年张老师导师MacMillan的不对称有机催化、2022年Sharpless等人的点击化学、2010年Heck、根岸英一、铃木章的钯催化交叉偶联反应等等。

本篇Nature让芳香胺通过N-硝胺再消去一氧化二氮的脱氨官能化算不算诺奖眼中全新化学机制？不好说，取决于诺奖委员会的喜好了。

这个反应更大的价值，可能还是在化工制药领域的实际应用！目前张老师团队已经做出了公斤级尝试，证明它可以规模化放大。化学家已经把路铺好了，等着工业界沿着这条路开干了！如果真能让药品开发更便宜，我们每个人都可能受益啊！

04、一些趣闻彩蛋

这篇文章发表神速！从投稿到录用仅一个多月！大家投稿过的都知道，文章能在一年内发出来，都算是逢凶化吉人自有天相。能在半年内发出来，我愿意给期刊主编吃斋念佛。

Nature官网有投稿全流程记录，各位可以瞻仰下，给自己论文投稿进度+10%。

由于文章太精彩，急得Nature编辑还没排版就先发出来了！所以我们现在看到的不是最终版。在Nature上也有提醒：大家伙先看，我还在排版哈！别催！

张老师组里活动很丰富！在课题组展示网站上，能看到张老师组里团建经常去西湖周边玩，可能有自然的疗愈，就能把文章发表在自然（Nature）上。

张老师此前也表示，在杭州搞科研很不错，平台好、生活环境也好，欢迎大家来杭州！

看了看原文章，中产物还有笑气

666这都有赠品送的哦

但是在中国，所以只值一个nature

科技并不是在什么几千年前民主科学精神主导下发展出来的东西，而是依靠经济发展所提供的平台将一次次偶然捕捉后复现实现的。

说偶然，他很偶然。

说他不偶然，那也不偶然。

因为这样的发现过去一定在各种地方出现过，但是没有足够的经济利益去推动，人们没有心思去追究这些发现。

经济起来了，科学技术水平就会上涨，精神文明就会丰富

而不是反过来，现有所谓传承千年的民主科学精神，然后沉寂千年突然搞出一大堆发明再突破。

100年了大家都以为这么做会炸，特意走了条危险的远路，结果你跟我说前方一方通行还很安全？

如果让诺贝尔本人评奖的话，这个成果肯定会得诺贝尔奖。