太长不看：
因为渐冻症不是一个病，而是一类病。
可以粗略的分为有明确的相关的致病基因和没有明确的基因（或者是还没找到）的疾病，这两大类。
目前只有非常小的一部分的，有明确的致病基因的渐冻症有一些可以尝试治疗的药物，蔡磊老师之前参与投资研发的药物是对其中一小类渐冻症患者有效，而蔡磊老师得得渐冻症是没有明确致病基因的那一类，也就是目前绝大多数的渐冻症患者依然无药可医。
我们常说的ALS，全称是肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis） 是一种进展性神经退行性疾病，主要影响中枢神经系统和外周神经系统中的运动神经元。
ALS的主要病理特征是上运动神经元（大脑皮层）和下运动神经元（脊髓和脑干）发生选择性退化。这导致神经信号无法有效传递给肌肉，最终引发肌肉萎缩和无力。
上运动神经元受损：表现为肌肉僵硬（痉挛）、反射亢进、病理性反射（如巴宾斯基征）。
下运动神经元受损：表现为肌肉无力、萎缩和肌束震颤。
而大家不要单纯的觉得肌肉无力只是会影响行动，要知道我们人类有两个肌肉是永远在工作的，就是呼吸肌和心肌，肌肉无力最终也会影响到这两个部位，所以大部分的ALS患者最终都是呼吸衰竭死亡。
也就是说从确诊ALS的第一天开始，大部分患者的最终结局就已经诏示了。
而从发病机理角度来说，我们到现在也没有彻底的弄清楚它的发病原因，比如我自己的理解是，ALS并不是一个病，而是一类病。
比如从发病机理来说，涉及到了谷氨酸毒性、蛋白质聚集、氧化应激、线粒体功能障碍、轴突运输问题、炎症反应、自噬功能缺陷及基因突变等多个环节。注意这些都是单独可能诱发ALS的原因，甚至还不包括环境影响等多种因素。
或者从大类上来分，ALS可以粗略的分为有明确的相关的致病基因和没有明确的基因（或者是还没找到）的疾病，这两大类。
第一种，我们叫做家族性ALS（Familial ALS, fALS）。 这种具有明确的家族遗传史，占所有ALS病例的约5-10%。而其中又包括了，多种基因，比如最常见的是C9ORF72，约占fALS的40%-50%，全球患者约占20%-25%。
另外之前提到的ALS的药物是关于SOD1基因的，也就是超氧化物歧化酶基因突变，约占fALS的15%-20%。
还有就是TARDBP（TDP-43）， 约占fALS的5%。
蔡磊老师投资参与获得孤儿药认定的是关于FUS基因，是一种RNA结合蛋白基因突变诱发的，约占fALS的5%。大概就是5%*5%，也就是可能只对0.25%的ALS人群有效，你们就能对这个获益人群有个直观感受了吧。
剩下还有一些比例更小的，比如OPTN、VCP、UBQLN2，单个都占不到fALS都1%。
上边我提到的所有的fALS的患者，每一个类型都是需要单独的治疗方案，没有办法通用。
但这些人还是幸福的，为什么呢？因为他们这些患者，最少有一个比较明确的病因，还可能找到对应的治疗方案和药物，但更多的ALS患者，属于散发型ALS（Sporadic ALS, sALS），这些人是没有发现明确家族遗传史的肌萎缩侧索硬化症，占所有ALS病例的约90-95%，散发型ALS的病因复杂且多样化，涉及多种环境、遗传和随机因素。
可能的机制包括环境暴露，比如毒素，重金属富集，农残等等。同时也可能有一些风险基因（C9ORF72、TARDBP、ATXN2），但还不是非常明确。另一个因素可能是一些神经炎症、氧化应激和蛋白质聚集异常的生理性疾病。
别看我写了这么多可能，但真的只是可能，谁也说不准。这也就意味着，你搞不清病因，也就找不到合适的治疗方案。所以绝大多数的ALS患者依然处在无药可医，甚至看不到希望的绝境之下。
而且不光是发病机制复杂性，ALS病程和表现差异巨大，也就是说这些患者的治病通路差异性也很大。所以我前边说ALS应该是一类病的统称，而非一个单独的疾病。
前边铺垫了这么多，那在说一下这次的主角RAG-21。我刚也说了，RAG-21是针对FUS基因突变的特定药物。
它采用的是2006年的诺奖技术，RNAi，或者叫做基因干扰基础。在写今年的诺奖解读的时候我也写过，RNAi和miRNA是一类技术，或者说miRNA是属于RNAi技术的一种。
它的核心思路就是针对于生命的中心法则，进行干扰，最终起到治疗的目的。我每年都会带同学做类似的课题，在这里可以简单的讲一下其中的原理。
首先来看中心法则，它是生物学里少数的可以被称为法则的东西。
它描述的定义是，遗传信息流动，是从DNA-RNA-蛋白质这个流程。简单的说就是RNA通过转录过程，从DNA上获取遗传信息，然后通过翻译过程最终合成蛋白质，而我们人类的主要生命活动都是通过蛋白质来实现的。
那从这里我们就能看到RNA是非常关键的一环，其中最重要的就是mRNA，也就是信使RNA。假设，我们无法修改DNA上记录的错误的遗传信息，但我们可以在中间把mRNA给阻断，也同样可以得到治疗的效果。
我举个例子，一个工程需要启动，要经过几个环节。首先是设计部门设计出方案，但这个方案有问题，然后把这个方案拿给施工队，最终施工队拿着图纸施工，搞出了一个错误的工程。那现在我们把中间那个传递信息过程给阻断掉，设计部门依然出了一个错误方案，但施工部门拿不到图纸就不会开工，最终就是一切无事发生。
这个有点地域的段子大概就是RNAi，或者是叫做基因干扰或者基因沉默的过程。
实际上也是这样的，比如ALS里边的FUS基因类型，它的情况是FUS基因是一种 RNA 结合蛋白基因，在细胞核内主要参与 RNA 的剪接、转运、稳定性调控和翻译。当它发生突变以后，会导致蛋白质错误折叠和功能丧失，同时形成细胞毒性聚集物，尤其是在运动神经元中。最终会使得患者表现为ALS。
RAG-21 药物呢，是一种合成的siRNA，也被称为小干扰RNA，它可以设计成针对于FUS的mRNA的特定互补序列，在它进入细胞后，会跟细胞里的RISC蛋白结合成一个复合体，然后引导这个这个复合体去跟FUS mRNA结合，最终讲解掉这个mRNA，然后无事发生。
再接着打个比方，RAG-21这个药物，就是针对于FUS的土木实习生的一个追杀令，它在进入细胞后，就会跟细胞里有的一个杀手RISC结合，称为一个针对于FUS的土木实习生的专属杀手，最后它把细胞里绝大多数的传递FUS信息的土木实习生都杀掉了，也就最后不会有施工队干出错误的工程，最后就没有病了。
当然实际上并没有这么简单，如何保证这个追杀令能顺利的进入细胞，而且不会快速的讲解，其实也需要很多研发过程，比如对siRNA进行化学修饰，或者采用更好都载体，比如LNP一类的载体。按着双十原则，可能在203几年才能看到这个药物上市。
总之任何以一种新药的研发，都是一个大工程。
但怎么说呢，这种最少是那种看着未来有希望的，而目前针对于95%以上的ALS患者，连着这样一点点的希望都看不到，而蔡磊老师刚好就是着95%里边的一位，唉。