清朝与明朝在边疆管理上的核心区别，在于明朝以羁縻册封、间接管控为主，清朝以军事征服、行政建置、制度整合推进直接管辖，具体差异体现在各个区域：
在东北，明朝设奴儿干都司，以册封女真各部首领的方式维系关系，无常驻军队和流官，后期奴儿干都司废置，管控名存实亡；清朝则设盛京、吉林、黑龙江将军辖区，驻军镇守，通过《尼布楚条约》明确边界，晚清更设东三省，将东北纳入行省体系。
在蒙古地区，明朝册封鞑靼、瓦剌首领，设羁縻卫所，靠“茶马互市”维系关系，没有统一管辖，蒙古部落时常南下侵扰；清朝通过军事征服准噶尔等部，多伦会盟将喀尔喀蒙古纳入版图，推行盟旗制度，设乌里雅苏台将军等军政机构直接管控，再以满蒙联姻巩固同盟。
在新疆，明朝从未将其纳入版图，西域是叶尔羌汗国、准噶尔部等地方政权，明朝仅与吐鲁番等存在朝贡往来；清朝康雍乾三朝平定准噶尔、大小和卓叛乱，设伊犁将军统辖全疆，驻军屯田，1884年设新疆省，推行郡县制，将新疆彻底纳入中央管辖。
在西藏，明朝册封乌思藏都司、朵甘都司，承认宗教领袖地位，无常驻军队和行政官员，管控十分松散；清朝设驻藏大臣，与达赖、班禅共管政务，确立金瓶掣签制度规范活佛转世，驻军西藏并颁布《钦定藏内善后章程二十九条》，实现制度化、常态化管辖。
在台湾，明朝仅在澎湖设巡检司，后期甚至废除，对台湾本岛没有任何管辖举措；清朝1683年统一台湾，1684年设台湾府隶属福建省，1885年设台湾省，建郡县、派流官、驻军队，实现直接管辖。
在西南地区，明朝保留大量土司，仅对少数叛乱土司进行改土归流，改流范围小、程度浅；清朝大规模推行改土归流，废除土司世袭制，设府、州、县，派流官治理并驻军镇守，强化中央对西南的直接控制。
从整体来看，明朝的边疆治理以“维稳防侵扰”为目标，满足于边疆部落名义上的臣服，边疆与内地处于相对分离的状态；清朝则以“版图整合”为目标，将边疆与内地视为一体，通过设官、驻军、立法等手段，彻底消除边疆割据隐患，即便晚清国力衰退，仍能通过收复新疆、设行省等举措保住核心疆域。