1929年，陈独秀因反对“武装保卫苏联”被开除。
他明确反对“武装保卫苏联”的口号，认为不应为了国际主义而牺牲民国的民族利益。对于苏联的侵略行动（中东铁路事件），他直言不讳：“苏联所谓的‘保卫’，实则是赤裸裸的侵略。作为民国的革命者，我们首先要保卫的是民国的领土与尊严。”
陈独秀的反对，不仅出于民族立场，更源于他对共产国际干预中共事务的不满。早在1927年“大革命”失败后，共产国际将失败的责任完全归咎于陈独秀，强行撤销了他的职务。
1938年，在武汉期间，董必武探望陈独秀，争取他到延安，并提出三个条件，其中之一是要他作书面检讨，但遭陈拒绝：“我不知道过从何来，奚有悔？”“现在乱哄哄的时代，谁有过谁无过还在未定之天，不写，有什么过可悔？”
1942年5月27日，他在贫病交加中去世，结束了这段充满斗争与孤独的人生，享年63岁。
据《陈独秀逝世前后用费收支表》记载：“蒋介石一万元，朱家骅五千元，段锡鹏、王星拱、陈立夫各两千元，许静仁一万五千元”。此外，“胡小石、欧阳竟吾、高语罕等学界名流也有捐款。收支相抵之后，尚欠五千零三元，由邓氏叔侄承担”。
陈独秀曾表示蒋介石是他“不共戴天”的死敌，但在陈去世安葬时，蒋介石竟出手一万元帛金，表达悼念之意，这是朝野上下都颇感意外的。
除此之外，没有听说过去他曾帮助、器重、提携过的人，对他的去世有一分钱、一个字、一句话的表示。
陈独秀反对清王朝，反对北洋军阀，反对封建思想，反对帝国主义，也反对一切形式的虚伪与压迫。他与敌人斗，与朋友斗，与自己斗。他的思想总是超越时代，但也因此显得格格不入。
他曾对苏维埃模式寄予厚望。当陈独秀身陷国民党监狱，通过各种渠道了解到苏联发生的一切时，他看到的，是血淋淋的真相：斯大林残酷的“大清洗”，曾经的革命战友在莫斯科审判中被诬陷、被处决，数百万人被逮捕、流放、甚至直接消失……
更让他震惊的是，1939年，苏联竟然和纳粹德国签订了《苏德互不侵犯条约》，随后按密约瓜分了波兰！曾经口口声声反法西斯的“理想国”，竟然和法西斯勾结，分食他国领土。
陈独秀，彻底清醒了。他振聋发聩地警告全人类：“莫斯科、柏林、罗马这三个反动堡垒，把现代变成了新的中世纪，他们企图把有思想的人类变成无思想的机器牛马，随着独裁者的鞭子转动，人类若无力推翻这三大反动堡垒，只有变成机器牛马的命运。”
他晚年那首自励的诗，便是最好的注脚：
“悠悠道途上，白发污红尘。沧海何辽阔，龙性岂能驯！”
