作为风湿科专科的我，对这个疾病还是蛮熟悉的。

因为，基孔肯雅热（Chikungunya fever）可模拟类风湿关节炎，常带来误诊。

一个好的风湿科医生，在诊断类风湿关节炎时，应把基孔肯雅热列入鉴别诊断目录。

基孔肯雅热（Chikungunya fever）是由基孔肯雅病毒（CHIKV）所致。该病毒属于蚊媒甲病毒（Togaviridae 科）。

CHIKV 于 1952 年在东非的马孔德高原首次被发现。基孔肯雅热这个词源自 Kimakonde 词根动词 kungunyala，意思是“弯曲的东西”、“变得扭曲”或“弯腰行走”，这是指疾病会导致人关节痛、关节变形、行走困难[1]。

目前该病毒存在两个类型的循环：

1，森林循环：非人类动物宿主和昆虫之间的相互传播；

2，城市循环：人与人之间，通过昆虫而相互传播

对图1的解释：a，基孔肯雅热病毒 （CHIKV） 传播的森林和城市循环。b，基于结构蛋白序列，由蚊子传播的人类致病性甲病毒的系统发育树，包括 CHIKV 谱系。蚊子传播的甲病毒可根据其主要致病特征大致分类，CHIKV 和相关病毒可引起关节炎症状，而更远缘的甲病毒可引起患者脑炎。c，显示 CHIKV 谱系和主要伊蚊媒介传播的世界地图[2]。

目前确定，CHIKV有4个谱系。最经典的是

• 西非(WA)、
• 南非中东部 （ECSA）
• 亚洲谱系(Asian CHIKV)

2004 年，一种 ECSA CHIKV 毒株在肯尼亚出现，随后传播到印度洋群岛，在那里它引发了前所未有的规模，这种爆发的程度导致了第四个系统发育谱系的出现，称为印度洋谱系（IOL CHIKV），随后扩散到亚洲和印度[3]。

与其他蚊媒虫媒病毒一样，CHIKV 在受感染的雌性蚊子吸血时接种在皮肤中，因为含有病毒的唾液沉积在真皮层中，并可能直接进入血液。在真皮驻留细胞中的初始复制产生的病毒可以通过感染的迁移细胞进入血液或扩散到引流淋巴结，或者可能作为游离病毒通过淋巴液传播[2]。

CHIKV主要是通过蚊虫叮咬传播。但少数情况下，也可以通过血液传播、母婴传播。

CHIKV有如下病理学特征[2]：

• CHIKV 感染的持续短潜伏期（≤3 天）及其非常高的病毒血症
• 感染时，驻留于皮肤细胞的倾向导致了皮肤的斑丘疹
• 肝脏和脾脏中的复制、外周血中内皮细胞和单核细胞的感染被认为是导致典型高病毒血症的原因；
• 骨骼肌相关卫星细胞和成肌细胞， 以及肌纤维本身的潜在感染会导致肌肉组织坏死，并在感染的急性期直接成为肌痛的基础。
• CHIKV 感染滑膜关节中的巨噬细胞和成纤维细胞，导致组织破坏，驱动促炎细胞因子的产生并刺激免疫细胞的流入，包括巨噬细胞、T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞，形成炎症环境，驱动关节炎关节痛；

尽管病毒总是在几天内被全身清除到外周血中检测不到的水平，但滑膜巨噬细胞已检测到病毒衍生的 RNA 和蛋白质的持续存在[4]，被认为是关节组织中持续免疫反应性的重要驱动因素。

病毒持续存在被认为是许多患者经历的慢性关节炎性关节痛的一个原因[5]。此外，成骨细胞和软骨细胞的感染解释了在受 CHIKV 感染影响最严重的患者中观察到的结缔组织损伤和骨质流失[6、7]。

CHIKV感染后，可以分为两大类疾病：

1，急性期

2，慢性期

一，急性期表现

皮疹、发烧和关节疼痛是 CHIKV 感染的临床三联征。

然而，与其他虫媒病毒一样，疾病的严重程度差异很大，从轻微的自限性疾病到严重的神经系统表现，再到长期使人衰弱的关节痛。

初始感染以高水平病毒血症为特征，伴有强大的先天免疫反应；在潜伏3-7日(范围为1-14日)后，发烧突然发作。发烧通常为高度（≥39 °C），发热通常持续3-5日(范围1-10日)[8]；

病毒血症通常在症状出现后 8 天内消退，但也有部分病人更长，甚至可以到 10-12 天[2]。

关节痛是急性症状性基孔肯雅病毒感染的显著特征；约70%患者的首发症状是关节痛---即早于发热而先出现关节痛。多关节痛的发病率为70%-100%；关节肿胀的发病率为44%-63%[9]。

刚开始仅始于1个或2个关节，但几乎都会在炎性关节炎发作后的24-48小时内蔓延至多个关节(通常累及10组或更多组关节)。关节痛通常呈双侧对称，相比近端关节更好发于远端关节，并伴发晨僵和提示炎性关节炎的影像学表现 。

在一场大型暴发中，据报道，关节痛是70%以上患者的主诉症状。最常累及手关节(50%-76%)、腕关节(29%-81%)和踝关节(41%-68%)。在34%-52%的病例发现有中轴骨受累。疼痛可能剧烈导致运动不能。

体格检查显示，在32%-95%的病例中观察到滑膜炎或关节周围肿胀。一项病例系列研究发现，15%的病例有大关节积液。其他表现包括指趾水肿性多关节炎和重度腱鞘炎(尤其是腕关节、手关节和踝关节)。患者的握力可能减弱。

40%-75%的患者有皮肤表现[9]。最常见的皮肤表现是斑疹或斑丘疹(通常在发病后3日或更晚出现，持续3-7日) 。皮疹常常从四肢和躯干开始，可累及面部，呈斑片状或弥漫性。据一些病例系列研究报道，25%-50%的患者有瘙痒。

非典型皮肤表现包括大疱性皮损(最常见于儿童)和色素沉着过度。外耳发红可能提示软骨炎。出血性表现并不常见。

此外，一项横断面研究发现，21% 的患者出现中央面部皮疹，其外观与系统性红斑狼疮相关的颧部皮疹相似[10]。

约四分之一的患者出现 CHIKV 感染的眼部受累，炎症、视觉缺陷和疼痛是最常见的症状，结膜炎和视神经炎是最常见的症状。已报道罕见但严重的综合征，包括葡萄膜炎、角膜受累、巩膜外层炎、视网膜炎和渗出性视网膜脱离。在眼前房分离出病毒 RNA 提示直接感染，而迟发性视网膜炎病例也提示免疫介导的成分[2]。

部分病人出现头痛，畏光，眼眶后疼痛，咽喉炎，恶心、呕吐和腹痛等症状[9]。

高龄、有基础疾病等情况的病人可能会出现严重并发症。比如有呼吸衰竭、心肌炎、心衰、急性肝炎、肾衰竭、出血和神经系统受累[9]。

虽然罕见，但神经系统表现是最令人担忧的急性临床表现，因为它们与重症监护病房 （ICU） 入院和死亡的关联增加。

已知 CHIKV 会影响中枢神经系统，脑膜脑炎是最常见的神经系统并发症；其他神经系统表现包括急性弛缓性麻痹、吉兰-巴雷综合征、脊髓炎、癫痫发作(主要发生于儿童)和脑神经麻痹。年龄范围两端的患者最有可能出现感染的神经系统症状[2]。

与登革热病毒相比，CHIKV 感染的实验室异常通常不那么严重。

可以观察到轻度血小板减少症，但血小板水平通常保持在 >100,000/μl，出血并发症的发生率非常低。

淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数 <1,000 个细胞/mm3）已被报道为最常见的实验室异常，但仅在约三分之一的患者中被发现严重（<500 个细胞/mm3）。

转氨酶炎很少观察到，通常较轻。最后，低钙血症是常见的报道，尽管机制尚不清楚[2]。

二，慢性期

进展为慢性病的患者比例很难估计，似乎取决于患者年龄和CHIKV基因型，但25-80%的患者被认为患有慢性疾病。

发生慢性风湿病表现的危险因素可能包括年龄≥45岁、严重的急性关节炎、既往骨关节炎以及初始病毒症状超过4日[9]。

慢性表现通常涉及急性疾病期间受累的关节；有表现反复发作的，也有持续存在。除关节炎外，据报道的肌肉骨骼症状还包括：腕管综合征、腱鞘炎、肩周炎、足底筋膜炎。高达20%的病例在感染后第2个月或第3个月内观察到新发雷诺现象。

报告的症状持续时间也是可变的。关节痛消退的中位时间约为 6 个月，不少病人的关节痛和关节炎可持续数年。可被医生误诊为类风湿关节炎等风湿病。但并没有发现类风湿因子或抗瓜氨酸肽抗体阳性率偏高（即跟普通人群一样）[9]。

三，诊断

对于发热和多关节痛急性发作的患者以及相关的流行病学暴露（居住在或前往已报道基孔肯雅热病毒感染蚊媒传播的地区），应怀疑基孔肯雅热病毒感染的诊断。但要小心，老年患者可能无发热[9]。

根据CHIKV的病理学特征来决定病原学检测；即不同时间段，检测选择有所不同[9]：

1，对于症状出现后 1 至 7 天出现的个体，应进行 RT-PCR 检测基孔肯雅病毒 RNA;阳性结果可确诊基孔肯雅病毒感染。基孔肯雅病毒RNA可在症状出现后的前5日内通过RT-PCR检测，灵敏度和特异性均极高（分别为100%和98%）。

如果 RT-PCR 结果为阴性，但临床仍高度怀疑，则可通过酶联免疫吸附测定 （ELISA） 或间接荧光抗体 （IFA） 进行基孔肯雅热病毒血清学检测。

2，对于在症状出现 ≥8 天后出现症状的个体，应通过 ELISA 或 IFA 进行基孔肯雅热病毒血清学检测。阳性结果可确诊基孔肯雅热病毒感染。

IgM 抗基孔肯雅热病毒抗体（通过直接 ELISA 检测）在症状出现后约 5 日（范围 1-12 日）开始出现，并持续数周至 3 个月 。

IgG 抗体在症状出现后约 2 周开始出现，并持续数年。

IgG 抗体检测结果呈阳性表明既往感染过基孔肯雅热;它并不表明关节炎症状是否是先前感染的结果。

对于 IgG 检测呈阳性的患者，在诊断慢性基孔肯雅病毒性关节炎时，应仔细评估可能暴露的时间。

四，鉴别诊断

该病在急性期，需要跟如下疾病鉴别：

1，登革热：高烧、严重肌肉疼痛和头痛，可有出血倾向表现；

2，寨卡病毒：低烧、瘙痒性皮疹（面部、躯干、四肢、手掌和脚底可能出现红斑和丘疹）、关节痛（特别是手脚小关节）、结膜炎（非化脓性）、肌痛、头痛等。

3，罗斯河病毒（Ross River 病毒）：关节剧痛、显著疲劳、伴有发热和皮疹；

4，Oropouche 病毒：突然发热、剧烈头痛、肌痛、关节痛、畏寒、畏光，在某些情况下还会出现脑膜炎和脑炎。

5，细小病毒B19：发热、紫癜样皮疹（尤其是四肢）、耳光疹（像被打耳光后的面部皮疹）、多关节痛；可有突出的全血细胞减少，类似再生障碍性贫血，以及少数病人有单纯的红细胞再障。

慢性期要跟类风湿关节炎等风湿病鉴别，限于篇幅，这里不赘述。

五，治疗

目前尚无确证的抗病毒治疗。

急性期予以对症缓解治疗，但通常不使用糖皮质激素，而是用非甾体消炎止痛药。

慢性关节痛，如非甾体消炎药未能奏效，则可以用糖皮质激素、甲氨蝶呤、TNF抑制剂等抗风湿病药物。

六，预防

美国和欧洲现有两种基孔肯雅病毒疫苗[9]：

• 用于≥12岁人群的重组VLP疫苗(VIMKUNYA)
• 用于≥18岁人群的减毒活疫苗(VLA1553，即IXCHIQ)。

对于大多数60岁以下的免疫功能正常者，重组VLP疫苗或减毒活疫苗均可选择。 然而，对于≥60岁人群，建议选择重组VLP疫苗，而非减毒活疫苗，

中国南方其实是基孔肯雅病毒（CHIKV）流行区域。国内的调研数据显示，香港特别行政区、海南省、云南省、广东省都已经有相关报道。2014年，深圳入境抽样调查，基孔肯雅病毒血清阳性率可高达 4.4%[11]。

这次不过是社交媒体发达，让大家注意到该病的流行。

考虑到中国南方的高流行状况，亟需我国自主研发的基孔肯雅病毒（CHIKV）疫苗。

参考资料：

1，Kramer IM ，et al. The ecophysiological plasticity of Aedes aegypti and Aedes albopictus concerning overwintering in cooler ecoregions is driven by local climate and acclimation capacity. Sci. Total. Environ 778, 146128 (2021).

2，Koen Bartholomeeusen , Matthieu Daniel , Kevin K Ariën ，et al. Chikungunya fever .Nat Rev Dis Primers. 2023 Apr 6;9(1):17. doi: 10.1038/s41572-023-00429-2.

3，Arankalle VA et al. Genetic divergence of Chikungunya viruses in India (1963–2006) with special reference to the 2005–2006 explosive epidemic. J. Gen. Virol 88, 1967–1976 (2007).

4，Hoarau JJ et al. Persistent chronic inflammation and infection by Chikungunya arthritogenic alphavirus in spite of a robust host immune response. J. Immunol 184, 5914–5927 (2010).

5，Suhrbier A Rheumatic manifestations of chikungunya: emerging concepts and interventions. Nat. Rev. Rheumatol 15, 597–611 (2019).

6，Roy E, Shi W, Duan B & Reid SP Chikungunya virus infection impairs the function of osteogenic cells. mSphere 5, e00347–20 (2020).

7，Chen W et al. Arthritogenic alphaviral infection perturbs osteoblast function and triggers pathologic bone loss. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 6040–6045 (2014).

8，Burt FJ, Rolph MS, Rulli NE, et al. Chikungunya: a re-emerging virus. Lancet 2012; 379:662.

9，基孔肯雅热的流行病学、临床表现和诊断;Uptodate 临床顾问

10，Paul BJ & Sadanand S Chikungunya infection: a re-emerging epidemic. Rheumatol. Ther 5, 317–326 (2018).

11，深港口岸入境旅客基孔肯雅病毒血清流行病学调查，《现代预防医学》, 2014 , 41 (8) :1348-1350